安布羅斯（Victor Ambros）和魯夫昆（Gary Ruvkun），對控制生物身上不同基因段在同一時間活化發育的基因感興趣。他們深入研究導致秀麗隱桿線蟲基因活化時間出現問題的基因組當中的變異株lin-4和lin-14，想要了解其作用。
安布羅斯之前的研究曾指出，lin-4似乎是lin-14的負調節因子，然而lin-14活性被阻斷的機制並不清楚。他和魯夫昆想解開這些謎團。
安布羅斯的博士後研究結束後，到哈佛大學成立新實驗室分析lin-4突變體。意外發現lin-4會產生一種異常短且缺乏製造蛋白質編碼的RNA分子，顯示lin-4 的小RNA會抑制lin-14。
同一時間，魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究lin-14基因的調控。與當時已知的基因調控功能不同，魯夫昆發現的lin-4抑制的並不是 lin-14製造mRNA。這種調節似乎發生在基因表現過程的後期，透過停止蛋白質生產來實現。實驗也顯示lin-14的mRNA 中的一個片段，對於lin-4的抑制是必需的。
安布羅斯跟魯夫昆比較他們的研究結果，得出驚人結論：短lin-4序列與lin-14的mRNA關鍵片段中的互補序列相符。進一步實驗顯示lin-4的microRNA透過與mRNA 中的互補序列結合，來關閉lin-14，從而阻斷lin-14蛋白的產生。由microRNA傳達的基因調控新原理被發現了，研究結果於 1993 年發表在《細胞》期刊。
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但報告出刊後卻換來科學界沉默以對，因他們認為這是秀麗隱桿線蟲獨有的特性，可能與人類等複雜動物無關。
2000 年魯夫昆的研究小組發表了他們發現的另一種microRNA，由let-7基因編碼，因為所有動物都帶有let-7基因，研究引起科學界廣大興趣，在接下來的幾年裡，數百種不同的microRNA被鑑定出來。現在，我們知道人類中有一千多個不同microRNA的基因，且microRNA的基因調控在多細胞生物中是普遍存在的。
