早發型思覺失調症 通常具有較高遺傳負荷
國衛院神經及精神醫學研究中心特聘研究員陳為堅指出，在18歲前即出現妄想、幻覺與認知功能受損等核心症狀，臨床稱為「早發型思覺失調症」，通常具有較高的遺傳負荷，症狀較為嚴重，且對抗精神病藥物治療的反應較差，是臨床上最棘手、也最需要新治療策略的族群之一。
思覺失調症具高度遺傳性，陳為堅表示，過去全基因組關聯研究（GWAS）已發現數百個與疾病相關的DNA變異，但多數變異個別影響很小，且多位於不直接製造蛋白質的基因調控區域，難以直接解釋疾病機制，合併分析患者也發現疾病本身的高度異質性可能稀釋關鍵訊號，難以辨識真正重要的致病基因。
2個世代研究找出發病年齡基因調控機制
陳為堅與該中心副研究員級主治醫師林彥鋒、博士後研究員任雅文團隊，與國內外學者合作，運用台灣兩個獨立的思覺失調症家族世代資料，包括1998年至2002年收案的595名多發性家族患者，以及2009年至2014年收案的595名單發性家族患者，進一步分析與發病年齡相關的基因調控機制。
研究團隊再結合國際大型腦組織轉錄體資料庫，透過「轉錄體關聯研究」（TWAS），推估遺傳變異如何影響基因在腦部的表現量，並建立「基因表現風險分數」（GeRS），希望從基因調控的角度，找出可能影響思覺失調症提早發病的關鍵基因網絡。
模組10關聯早發症狀
任雅文說，一組包含58個基因的「模組10」，與早發型思覺失調症的關聯最為顯著，且在兩個獨立家族世代中，都觀察到一致的結果。統合分析顯示，模組10的基因表現風險分數每增加1個標準差，早發型思覺失調症的調整後勝算比為1.32倍，即使控制傳統多基因風險分數後，兩者仍具有關聯。
4潛在樞紐基因 集中表現於興奮性神經元
研究團隊進一步透過兩種基因網絡分析方法交叉比對，找出COPS6、MRPS7、RUVBL2及PSMD2等4個潛在「樞紐基因」。任雅文指出，它們涉及蛋白質降解、DNA修復、染色質重塑及粒線體轉譯等生物功能，並與細胞恆定及神經發育密切相關。
值得注意的是，這些基因主要集中表現於興奮性神經元，且多從胎兒晚期開始逐漸增加活性，持續至兒童及成年期，任雅文說，這與大腦發育及成熟的時程相符，也呼應早發型患者在青少年時期就出現臨床症狀的特徵。
治療有望著眼基因調控
現行思覺失調症的藥物治療，主要著重於調節多巴胺等神經傳導物質，但早發型患者的治療反應往往較差。國衛院表示，若未來進一步證實，早發型思覺失調症與神經發育早期的基因調控異常有關，治療策略便有機會從更上游的基因調控機制著手，而不僅限於神經傳導物質。
研究團隊強調，目前仍須進一步驗證這4個潛在樞紐基因，在疾病發生及神經發育過程中的實際作用，未來有望作為新藥開發標的及疾病生物標記，協助發展早發型思覺失調症的精準診斷與個人化治療。研究成果已於今年7月發表在國際精神醫學期刊《Molecular Psychiatry》。
