廣告
「癌王」五年存活率不到一成 國衛院花13年找出胰臟癌治療新標靶
【記者賴昀岫／台北報導】胰臟癌素有「癌王」之稱，因不易察覺，九成患者確診時已為晚期，五年存活率僅約5%至10%，現行免疫檢查點阻斷劑對胰臟癌的療效十分有限。國家衛生研究院團隊歷經13年研究，發現抑制關鍵分子MAP4K2蛋白激酶，可大幅提升anti-PD1等免疫療法對胰臟癌的治療效果，研究結果已於今年3月登上國際指標醫學期刊《Journal of Clinical Investigation》。
國衛院發現MAP4K2蛋白激酶擔任調降免疫反應的關鍵角色
國衛院免疫醫學研究中心副研究員莊懷佳指出，癌細胞藉由招募調節性T淋巴細胞移行至癌症組織中，調降毒殺性T淋巴細胞，造成免疫逃脫（Immune Evasion），當免疫系統失衡就會放任癌細胞增生擴大；而免疫療法的原理，是重新喚醒負責清除癌細胞的毒殺性T淋巴細胞，以達治療癌症的效果。
歷經13年的長期鑽研，國衛院免疫中心研究團隊證實，MAP4K2蛋白激酶擔任調降免疫反應的關鍵角色，能夠作為免疫療法中的新標靶，開發抑制MAP4K2蛋白激酶的治療策略，或與現有癌症免疫療法結合治療，為癌症免疫治療開拓新的思維。
MAP4K2蛋白激酶 吸引調節性T細胞到腫瘤旁
有MAP4K2蛋白激酶，就會有調節性T淋巴細胞，莊懷佳指出，MAP4K2平常是抑制發炎反應，但在對抗腫瘤的時候，腫瘤細胞會吸引、招募這一群調節性T淋巴細胞到腫瘤旁邊，免疫系統本來會毒殺癌症細胞，但因為有調節性T淋巴細胞在旁邊，就會抑制、中和掉抗癌免疫反應。
莊懷佳表示，以現今最夯的癌症免疫治療來說，就是希望可以重新喚醒毒殺性的免疫反應來對抗癌症；但是癌細胞中會有一群調節性T淋巴細胞，現在的免疫療法就希望，可以抑制這群調節性T淋巴細胞。
13年研究發現MAP4K2蛋白激酶 負責「踩煞車」的免疫耐受調節性T淋巴細胞
國衛院免疫醫學研究中心特聘研究員譚澤華與莊懷佳研究團隊，致力於探究MAP4K家族蛋白激酶的生物功能，為了研究MAP4K2在免疫反應中的角色，耗時多年創建全身性MAP4K2基因剔除小鼠，並運用單細胞RNA定序、蛋白質體學、胰臟癌動物模式以及各種生化實驗，證實MAP4K2蛋白激酶在體內促進並分化出，負責免疫耐受（踩剎車）的調節性T淋巴細胞（Treg）族群。
加入抑制MAP4K2蛋白激酶 抗癌免疫療法大幅提升
莊懷佳補充，當MAP4K2激酶被剔除或抑制，對抗癌症的anti-PD1免疫療法就會大幅地提升。尤其以前胰臟癌對於免疫反應、免疫癌症治療來講，往往不會有好的反應；加入了抑制MAP4K2蛋白激酶，抗癌免疫療法就大幅地提升。
莊懷佳說，調節性T淋巴細胞的作用功能是負調控、踩煞車的，癌細胞會招募調節性T淋巴細胞，也就是抑制了原本應該要工作的免疫反應，可以抑制毒殺性T淋巴細胞的毒殺作用；毒殺性T淋巴細胞不工作，癌細胞就逃脫了免疫系統毒殺的作用，當癌細胞持續地生長變成癌組織，逐漸長大就會變成癌症。
胰臟癌愈嚴重 MAP4K2蛋白激酶高量表現的細胞就愈高
莊懷佳表示，研究發現MAP4K2蛋白激酶，能夠直接將RNA解旋酶DDX39B磷酸化，促使Foxp3轉錄因子表現量增加，誘發調節性T淋巴細胞分化及活化，在正常細胞中可以抑制發炎免疫反應，避免過度或失控的免疫反應造成身體的傷害。
研究團隊進一步分析胰臟癌病患癌組織的單細胞RNA定序資料發現，MAP4K2蛋白激酶於胰臟癌組織的調節性T淋巴細胞中過量表現，胰臟癌越嚴重的病患組織中，MAP4K2蛋白激酶表現量越高，調節性T淋巴細胞族群越多，毒殺性T淋巴細胞則下降。
因此，研究團隊將調節性T淋巴細胞中的MAP4K2基因剔除後，以免疫系統健全的胰臟癌小鼠模式進行anti-PD1免疫療法實驗發現，腫瘤組織內的調節性T淋巴細胞下降，對抗癌細胞的毒殺性T淋巴細胞增加，大幅提升抗胰臟癌之免疫反應。莊懷佳指出，研究人員將anti-PD1免疫療法結合MAP4K2蛋白激酶小分子抑制劑，在胰臟癌小鼠模式中獲得非常顯著的療效。
經費是推進研究最主要的關鍵因素
對於研究何時能進入臨床試驗，譚澤華坦言，經費是推進研究最主要的關鍵因素。他說，這次研究能順利推進，主要得益於衛福部專門撥給國衛院「細胞治療」經費，才得以加速研發進程。
譚澤華指出，台灣的研發能力是足夠的，但經費的取得需要持續努力。他表示，若要進一步發展成藥物，理想路徑是持續研發至有國內外公司願意承接，推進至第三期臨床試驗；未來也不排除透過新創公司籌資，或爭取國家政策支持等方式推動。
國衛院副院長許惠恒補充，目前研究發現了一道曙光，但後續仍有許多工作待完成，包括在不同動物模式中驗證、確認單一藥物或與anti-PD1抗體合併使用的最佳組合等。他強調，在完整規劃安排之後才會進入人體試驗，因為除了有效性之外，安全性同樣非常重要。
