每年全球約3.9億人感染登革病毒
每年全球約3.9億人感染登革病毒，其中部分患者可能惡化為重症，出現細胞激素風暴（cytokine storm）、休克及多重器官衰竭等致命併發症。
國衛院長司徒惠康指出，每年全球約有2萬人死亡，目前全球缺乏直接抑制登革熱過度發炎反應的標靶治療，但現階段並無疫苗或有效藥物，如何在不影響人體清除病毒能力前提下，有效調控免疫失衡反應，是重要的研究方向。
登革病毒感染誘發重症反應 非單一免疫受體驅動
由成大醫學院醫學檢驗生物技術學系特聘教授王貞仁，以及國衛院免疫醫學研究中心特聘研究員謝世良共同領導的研究團隊，最新研究首度證實，登革病毒感染所誘發的重症發炎反應並非由單一免疫受體所驅動，而是由先天免疫受體CLEC5A與TLR2共同形成促進發炎的關鍵訊號軸，成果於今年7月發表在國際知名指標性醫學期刊《Journal of Biomedical Science》。
登革病毒可經由2受體引起細胞激素風暴
謝世良指出，重症登革熱的發病機制中，免疫系統過度反應會引起細胞激素風暴，導致血管通透性增加（血漿滲漏）、登革休克症候群（DSS）、多重器官功能障礙，以及血小板計數急劇下降等症狀。
謝世良指出，研究團隊此前已利用基因剔除小鼠，證實登革病毒可經由CLEC5A及TLR2引起細胞激素風暴。為了進一步證明同時阻斷CLEC5A與TLR2能有效抑制登革病毒誘發的過度發炎反應，研究團隊花費數年生產雙特異性抗體（bispecific antibody），做為全新以宿主導向（host-directed）的嶄新治療策略。
研究：4種血清型皆會誘發高度相似的發炎細胞激素圖譜
這兩個受體一般人都有，有些人症狀比較嚴重，有些人相對輕微，謝世良直言，這很好地解釋了基因的多樣性，且不管怎麼變都要經過這兩個受體，那只要雙特異性抗體「堵住」，就能有效對付病度，尤其對用RNA病毒等常常突變的病毒，都提供了新的治療方向。
王貞仁則指出，研究團隊分析，人類巨噬細胞感染四種不同血清型登革病毒後的免疫反應，結果發現四種血清型皆會誘發高度相似的發炎細胞激素圖譜，包括TNF-α、IL-6、IL-8與MCP-1等與登革熱重症密切相關的重要發炎因子，顯示不同血清型病毒可能利用活化相同的宿主免疫發炎訊號路徑，進而誘發重症。
攜帶重症相關NS1變異的病毒可誘發更強烈的發炎反應
2015年台南爆發的登革熱疫情病毒株含有NS1-K272R突變，感染後造成更嚴重發炎及重症登革熱。王貞仁團隊利用反向遺傳學技術，建立攜帶該次流行重症病例中，所發現的NS1胺基酸變異的第二型登革病毒，進一步評估重症相關NS1變異是否改變病毒誘發的免疫反應。
研究結果發現，攜帶重症相關NS1變異的病毒可誘發更強烈的發炎反應，顯示不同毒力特性的病毒株仍可能透過相同的宿主免疫訊號軸放大發炎反應，進一步支持CLEC5A/TLR2為登革熱重症發炎的重要共同調控機制。
雙特異性抗體具2抑制登革病毒發炎反應潛力
王貞仁指出，為驗證是否能有效抑制此發炎機制，研究團隊設計可同時辨識CLEC5A與TLR2的雙特異性抗體，並分別建立IgG1與IgG4兩種抗體形式進行功能評估。
實驗結果顯示，不論IgG1或IgG4形式，皆能顯著抑制TNF-α、IL-6、IL-8與MCP-1等關鍵發炎細胞激素的產生，並對四種不同血清型登革病毒及攜帶重症相關NS1變異的病毒株均具有良好的抗發炎效果。
此雙特異性抗體具有跨血清型（pan-serotype）及跨病毒株（cross-strain）抑制登革病毒發炎反應的潛力，王貞仁說，這可望廣泛應用於不同血清型及不同毒力病毒株所造成的登革病毒感染。
未來可望應用於登革熱、COVID-19、茲卡病毒等
謝世良說，研究團隊未來將持續進行動物模式及臨床前研究，進一步評估雙特異性抗體的安全性與治療效果，此雙特異性抗體未來除可應用於登革熱治療外，也具有發展為COVID-19、茲卡病毒、日本腦炎及其他黃病毒感染的廣效抗發炎生物藥的潛力，為新興病毒感染提供全新的治療策略。
